Cisplatine
Le cisplatine, dont la dénomination chimique complète est cis-diamminedichloroplatine(II) ou CDDP, représente une avancée majeure dans le traitement du cancer depuis sa première synthèse en 1844 par le chimiste italien Michele Peyrone1. Ce n’est qu’en 1893 que sa structure chimique fut identifiée par le Suisse Alfred Werner, mais ses propriétés anticancéreuses remarquables ne furent découvertes qu’au cours des années 1960 par Barnett Rosenberg de l’université du Michigan, qui observa par hasard que des produits d’électrolyse des électrodes de platine pouvaient inhiber la division cellulaire1.
Le cisplatine appartient à la famille des sels de platine, au même titre que le carboplatine, le dicycloplatine et l’oxaliplatine1. Il s’agit d’un complexe de coordination du platine dont la formule chimique est cis-[Pt(NH3)2Cl2]2. Ce médicament est classé parmi les agents alkylants antinéoplasiques de l’ADN, capables d’inhiber la réplication cellulaire et d’induire la mort cellulaire préférentielle des cellules cancéreuses1. Sa particularité réside dans sa capacité à former des liaisons covalentes avec l’ADN, créant des pontages inter et intracaténaires qui bloquent la division cellulaire.
L’autorisation de mise sur le marché du cisplatine fut obtenue en 1978 aux États-Unis et en 1983 en France1, marquant le début d’une révolution thérapeutique dans de nombreux types de cancers. Depuis lors, le cisplatine est devenu l’un des médicaments de chimiothérapie les plus utilisés au monde et constitue la pierre angulaire du traitement de plusieurs cancers, notamment ceux du testicule où il a considérablement amélioré les taux de survie et de guérison2.
Comment agit la Cisplatine ?
Pour comprendre l’action du cisplatine, il est essentiel de saisir comment ce médicament exerce ses effets cytotoxiques au niveau cellulaire. Le cisplatine agit selon un mécanisme complexe qui se déroule en plusieurs étapes successives3,4,5. Une fois administré par voie intraveineuse, le cisplatine circule dans le sang sous sa forme stable, grâce à la forte concentration en chlorures du plasma sanguin qui maintient sa configuration moléculaire initiale.
Lorsque le cisplatine pénètre dans les cellules, il subit une transformation fondamentale due à la faible concentration intracellulaire en chlorures3. Dans cet environnement, les atomes de chlore sont progressivement remplacés par des molécules d’eau, formant un électrophile hautement réactif ayant une affinité particulière pour les groupes sulfhydryles des protéines et les atomes donneurs d’azote des acides nucléiques3. Cette activation intracellulaire est cruciale pour l’activité anticancéreuse du cisplatine.
Le cisplatine activé se fixe sélectivement sur les bases puriques de l’ADN, particulièrement l’adénine (A) et la guanine (G)1. La formation d’adduits cisplatine-ADN se fait principalement par liaison covalente aux positions N7 des cycles imidazole de deux guanines adjacentes3. Cette fixation spécifique entraîne une variation de la conformation locale du double brin d’ADN1, créant des pontages intra-caténaires (90% des cas) et inter-caténaires (10% des cas) qui empêchent la séparation des brins d’ADN nécessaire à la réplication5.
Ces pontages ADN-cisplatine bloquent efficacement la synthèse d’ADN, d’ARN et de protéines cellulaires5. L’action du cisplatine n’est pas spécifique d’une phase particulière du cycle cellulaire, ce qui lui confère une efficacité contre les cellules cancéreuses quelle que soit leur phase de division4,5. Les cellules cancéreuses, qui se divisent plus rapidement que les cellules normales, sont donc particulièrement sensibles à cette action.
En plus de son mécanisme principal d’action sur l’ADN, le cisplatine possède également des propriétés immunosuppressives, radiosensibilisantes et antimicrobiennes5. Ces propriétés additionnelles peuvent contribuer à son efficacité thérapeutique, notamment lorsqu’il est associé à la radiothérapie dans certains protocoles de traitement.
Indications thérapeutiques et efficacité clinique
Le cisplatine a démontré son efficacité remarquable dans le traitement de nombreux types de cancers, établissant de nouveaux standards de soins dans plusieurs indications6,7. Les indications thérapeutiques officielles incluent les cancers du testicule, de l’ovaire, de la sphère ORL (tête et cou), de l’œsophage, du col utérin, de l’endomètre, de la vessie, les cancers épidermoïdes, les cancers bronchiques et les cancers de l’estomac6,7. Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie, en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques6,7.
Cancer du testicule
Le cancer du testicule représente l’indication où le cisplatine a démontré les résultats les plus spectaculaires8. Depuis l’introduction des protocoles à base de cisplatine au milieu des années 1970, le pronostic du cancer testiculaire a été révolutionné8. Le cisplatine, généralement utilisé en association avec la bléomycine et l’étoposide (protocole BEP), a permis d’atteindre des taux de survie remarquables même dans les stades avancés2,8.
Les études cliniques montrent que les protocoles à base de cisplatine ont produit des taux de survie élevés chez les patients atteints de cancer testiculaire, y compris chez ceux présentant une maladie métastatique étendue8. Cette efficacité a transformé le cancer testiculaire d’une maladie souvent fatale en l’un des cancers les plus curables lorsqu’il est traité précocement et adéquatement. Malheureusement, environ 20% des patients présentent une résistance primaire ou acquise au cisplatine, nécessitant des stratégies thérapeutiques alternatives9.
Cancer de l’ovaire
Dans le cancer de l’ovaire, le cisplatine constitue également un pilier thérapeutique fondamental8. Environ 80% des patientes atteintes de cancer ovarien répondent favorablement à leur première chirurgie de réduction tumorale suivie d’une chimiothérapie associant le cisplatine au paclitaxel ou le carboplatine au paclitaxel8. Le cisplatine demeure l’un des agents chimiothérapeutiques les plus puissants pour le traitement du cancer ovarien, malgré le développement fréquent de résistances8.
Dans les tumeurs germinales ovariennes, l’utilisation du cisplatine génère des taux de réponse élevés8. Une méta-analyse récente comparant les protocoles à base de carboplatine versus cisplatine dans les tumeurs germinales gonadiques malignes a montré que les deux approches atteignent des résultats de survie globale comparables, suggérant que le carboplatine peut représenter une alternative au cisplatine avec un meilleur profil de tolérance10.
Autres indications
Le cisplatine a également prouvé son efficacité dans de nombreux autres types de cancers2,8. Dans les cancers de la tête et du cou, il est couramment utilisé en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques ou en combinaison avec la radiothérapie. Pour les cancers du poumon, tant à petites qu’à grandes cellules, le cisplatine constitue un élément essentiel de nombreux protocoles thérapeutiques. Dans le cancer du col utérin, il est souvent associé à la radiothérapie pour optimiser les résultats thérapeutiques2.
Comment est-il administré ?
Le cisplatine est exclusivement administré par voie intraveineuse stricte, en perfusion après dilution dans un environnement hospitalier spécialisé6,7. La posologie unitaire chez l’adulte et chez l’enfant varie de 50 à 120 mg/m² de surface corporelle, administrée toutes les 3 à 6 semaines selon les protocoles6,7. Cette dose peut être administrée soit en perfusion unique, soit en administration fractionnée sur 5 jours selon les indications et la tolérance du patient6,7.
Protocole d’administration
L’administration du cisplatine nécessite un protocole d’hydratation rigoureux pour prévenir la néphrotoxicité6,7,11. Une hydratation préalable doit être réalisée par perfusion d’au minimum 1 à 2 litres de solution de glucose à 5%, administrés en 8 à 12 heures avant la chimiothérapie6,7. Cette pré-hydratation est fondamentale pour protéger la fonction rénale.
Chaque perfusion de cisplatine est réalisée sur une durée de 30 minutes à 2 heures, pendant que le protocole d’hydratation est maintenu6,7. Il est crucial d’éviter les taux de perfusion rapides (supérieurs à 1 mg/kg par heure) qui augmentent significativement le risque de néphrotoxicité11. Une hydratation et une diurèse adéquates doivent être maintenues pendant 24 heures après l’administration du produit pour favoriser l’élimination rénale et réduire l’accumulation dans le cortex rénal6,7.
Surveillance et adaptations posologiques
Les fonctions rénale, auditive, hématologique et neurologique doivent être régulièrement surveillées pour permettre une éventuelle adaptation posologique du cisplatine6,7. Une évaluation de la clairance de la créatinine, des concentrations sériques de créatinine, d’azote uréique, de magnésium, de sodium, de potassium et de calcium doit être effectuée avant d’amorcer le traitement et avant chaque cure subséquente12.
L’ototoxicité induite par le cisplatine étant cumulative, une évaluation audiométrique devrait être réalisée avant le début du traitement et avant chaque dose subséquente12. La surveillance des numérations globulaires périphériques doit être effectuée chaque semaine, et le traitement doit être interrompu si les résultats le justifient12.
Profil de sécurité et effets indésirables
Le profil de sécurité du cisplatine est caractérisé par des effets secondaires dose-dépendants qui peuvent être graves et parfois irréversibles15,12. La plupart des effets secondaires sont liés à la dose unitaire et à la dose totale cumulée après administrations multiples15. Les effets secondaires les plus fréquemment observés incluent les affections hématologiques (leucopénie, thrombocytopénie et anémie), gastro-intestinales (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée), l’atteinte de l’ouïe, les affections rénales et la fièvre15.
Néphrotoxicité
La néphrotoxicité représente l’effet secondaire le plus limitant du cisplatine15,12,16,11,14. Elle survient chez 20 à 30% des patients traités par cisplatine et peut se manifester 1 à 2 semaines après l’administration16. Les mécanismes physiopathologiques impliquent une atteinte tubulaire proximale, un stress oxydatif, une inflammation et une atteinte vasculaire rénale16. L’accumulation du cisplatine dans le cortex rénal, médiée notamment par le transporteur OCT2, joue un rôle clé dans le développement de cette toxicité14.
Les manifestations cliniques incluent principalement une insuffisance rénale aiguë, qui peut être progressive et même irréversible14. D’autres manifestations rénales comprennent l’hypomagnésémie due à une perte urinaire de magnésium, la perte de sel, un syndrome de type Fanconi et l’anémie14. L’hypomagnésémie peut exacerber la toxicité du cisplatine, créant un cercle vicieux14. Des études récentes ont montré que la néphrotoxicité peut survenir avec des doses substantiellement inférieures à la dose standard, soulignant la nécessité d’ajustements posologiques tenant compte des facteurs de risque individuels16,17.
Ototoxicité
L’ototoxicité constitue le deuxième effet secondaire majeur du cisplatine15,12,18. Elle se manifeste sous forme de perte auditive, particulièrement dans les hautes fréquences, de bourdonnements d’oreilles (acouphènes) et parfois de troubles de l’équilibre15. Cette toxicité est cumulative et dose-dépendante, les symptômes apparaissant habituellement chez les patients ayant reçu des doses cumulées de 300 à 600 mg/m²15. L’ototoxicité peut être plus grave chez les enfants et peut être irréversible15.
Les mécanismes de l’ototoxicité impliquent l’accumulation du cisplatine dans l’oreille interne, la formation d’espèces réactives de l’oxygène, et l’activation de voies apoptotiques dans les cellules ciliées18. La co-administration d’aminoglycosides augmente significativement le risque d’ototoxicité18,19, nécessitant une surveillance particulière lors d’associations thérapeutiques.
Neuropathie
La neuropathie périphérique induite par le cisplatine est un effet secondaire fréquent et potentiellement invalidant15,20. Elle peut se manifester par des paresthésies, une absence de réflexes ostéotendineux, une perte des propriétés proprioceptives et motrices, une altération de la perception des vibrations, des picotements, voire une leucoencéphalopathie ou des crises convulsives15. Cette toxicité est également dose-dépendante et peut être irréversible. En cas de neuropathie réversible, le rétablissement peut prendre un an ou plus15.
Effets gastro-intestinaux
Les nausées et vomissements représentent des effets secondaires particulièrement fréquents et redoutés du cisplatine21,22. Le cisplatine est classé parmi les agents chimiothérapeutiques hautement émétisants21. Les nausées et vomissements aigus surviennent dans les heures suivant l’administration, tandis que les nausées et vomissements retardés peuvent persister 60 à 90% des patients recevant le cisplatine et durer jusqu’à sept jours21.
Ces effets peuvent entraîner des complications importantes incluant la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques, la malnutrition, la limitation des activités sociales et physiques, et un impact négatif significatif sur la qualité de vie21. Des stratégies antiémétiques efficaces utilisant les antagonistes des récepteurs 5-HT3, les corticostéroïdes et les antagonistes des récepteurs NK-1 permettent aujourd’hui de maîtriser ces symptômes chez la majorité des patients21.
Surveillance médicale et suivi
Un suivi médical rigoureux et méticuleux est absolument essentiel tout au long du traitement par cisplatine12,6,7. Le caractère potentiellement grave et irréversible de certains effets secondaires nécessite une surveillance proactive et systématique. Avant chaque cure, une évaluation complète doit être réalisée incluant l’examen clinique, les analyses biologiques et les examens complémentaires spécialisés.
Surveillance rénale
La surveillance de la fonction rénale constitue la priorité absolue12,6,7. Avant d’amorcer le traitement et avant chaque cure subséquente, il est indispensable de mesurer la clairance de la créatinine, les concentrations sériques de créatinine et d’azote uréique12. Le dosage des électrolytes (magnésium, sodium, potassium, calcium) doit également être systématique, car le cisplatine peut provoquer des pertes urinaires importantes12.
Des études récentes suggèrent que des biomarqueurs précoces de lésion rénale, tels que la cystatine C ou les enzymes urinaires, pourraient permettre une détection plus précoce de la néphrotoxicité avant l’élévation de la créatinine16. Cette approche pourrait permettre des ajustements thérapeutiques plus rapides et une meilleure préservation de la fonction rénale.
Surveillance auditive
L’évaluation audiométrique doit être effectuée avant le début du traitement et avant chaque dose subséquente de cisplatine12. Cette surveillance est particulièrement importante chez les patients recevant des doses cumulées élevées ou chez ceux traités simultanément par d’autres médicaments ototoxiques comme les aminoglycosides18,19. Les patients doivent être informés de signaler immédiatement tout symptôme auditif (baisse d’audition, acouphènes, vertiges).
Surveillance hématologique et neurologique
Les numérations globulaires périphériques doivent être surveillées chaque semaine pour détecter précocement une myélosuppression12. L’examen neurologique régulier permet de dépister l’apparition d’une neuropathie périphérique15. Les patients doivent être éduqués à reconnaître les signes précoces de neuropathie (engourdissements, picotements, troubles de la sensibilité) pour permettre une intervention rapide.
Contre-indications et précautions spéciales
Le cisplatine présente plusieurs contre-indications absolues et relatives qui doivent être soigneusement évaluées avant l’initiation du traitement20. Les contre-indications absolues incluent l’hypersensibilité connue au cisplatine ou à l’un de ses excipients, l’insuffisance rénale sévère, l’atteinte auditive préexistante sévère, et la neuropathie périphérique sévère15,20.
Grossesse et fertilité
Le cisplatine est formellement contre-indiqué pendant la grossesse en raison de ses effets tératogènes et embryotoxiques démontrés dans les études animales20. Ce médicament est mutagène chez les bactéries et produit des aberrations chromosomiques dans les cellules animales en culture20. Il peut s’avérer nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte20. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer de ne pas devenir enceintes pendant le traitement. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée des risques possibles pour le fœtus20.
Le cisplatine peut causer des anomalies de la spermatogenèse et une azoospermie chez les patients masculins20. Bien que ces anomalies puissent être réversibles, il faut conseiller aux hommes ayant une partenaire en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 14 semaines après l’administration de la dernière dose20. Chez les patients en insuffisance rénale terminale, cette période doit être prolongée à 19 semaines pour les hommes et 31 semaines pour les femmes20.
Allaitement
Le cisplatine est excrété dans le lait maternel20. Par conséquent, les patientes qui reçoivent le cisplatine ne doivent pas allaiter pendant le traitement et doivent arrêter l’allaitement avant le début de la chimiothérapie.
Impact sur la qualité de vie
Le cisplatine, malgré son efficacité anticancéreuse remarquable, peut avoir un impact significatif sur la qualité de vie des patients21,22. Les effets secondaires les plus impactants sont les nausées et vomissements, qui peuvent entraîner des complications physiques et psychologiques importantes21. Ces symptômes peuvent provoquer une anorexie ou malnutrition, une faiblesse et léthargie limitant les activités sociales et physiques, une déshydratation avec déséquilibres électrolytiques, une perte de moral et dépression, et une diminution globale de la qualité de vie21.
Gestion des effets secondaires
La gestion optimale des effets secondaires du cisplatine est cruciale pour maintenir la qualité de vie des patients21,22. Les stratégies antiémétiques modernes permettent de maîtriser les vomissements aigus chez 90% des patients et les vomissements retardés chez 81% des patients traités par cisplatine21. L’utilisation d’antagonistes des récepteurs 5-HT3, de corticostéroïdes et d’antagonistes des récepteurs NK-1 constitue la base de la prophylaxie antiémétique21.
L’hydratation adéquate et la surveillance électrolytique permettent de prévenir et corriger les déséquilibres hydro-électrolytiques. La prise en charge de la neuropathie périphérique, bien que plus difficile, peut inclure des approches médicamenteuses et non-médicamenteuses pour soulager les symptômes et maintenir la fonction neurologique.
Soutien psychosocial
Le soutien psychosocial joue un rôle important dans la prise en charge globale des patients traités par cisplatine21. L’éducation du patient et de sa famille sur les effets secondaires attendus et leur gestion peut réduire l’anxiété et améliorer l’adhésion au traitement. L’intervention de professionnels spécialisés (psycho-oncologues, diététiciens, kinésithérapeutes) peut contribuer significativement à maintenir la qualité de vie pendant le traitement.
Conseils pratiques pour optimiser votre traitement
Pour tirer le meilleur parti de votre traitement par cisplatine tout en minimisant les effets secondaires, plusieurs recommandations pratiques peuvent vous aider significativement21,22. La préparation et l’observance du protocole d’hydratation constituent la mesure la plus importante pour prévenir la néphrotoxicité. Il est essentiel de respecter scrupuleusement les consignes d’hydratation avant, pendant et après chaque cure.
Hydratation et alimentation
Maintenez une excellente hydratation en buvant au moins 2 à 3 litres d’eau par jour, sauf contre-indication médicale spécifique. Cette hydratation doit être débutée plusieurs jours avant la chimiothérapie et maintenue pendant plusieurs jours après. Une alimentation équilibrée riche en potassium et magnésium peut aider à compenser les pertes urinaires causées par le cisplatine.
Surveillance des symptômes
Tenez un carnet de suivi détaillé où vous noterez quotidiennement votre poids, la quantité d’urines émises, l’apparition de nausées ou vomissements, tout symptôme auditif (baisse d’audition, acouphènes), tout engourdissement ou picotement des extrémités, et votre état général. Ces informations seront extrêmement précieuses pour votre équipe médicale et permettront une détection précoce d’éventuels effets secondaires.
Prévention des complications
Signalez immédiatement tout symptôme inhabituel à votre équipe soignante : diminution du volume urinaire, gonflements des chevilles, troubles auditifs, engourdissements persistants, nausées incontrôlables. La détection précoce de ces symptômes permet une intervention rapide et peut prévenir des complications graves.
Évitez la prise de médicaments néphrotoxiques comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant votre traitement. Informez tous les professionnels de santé que vous consultez de votre traitement par cisplatine, car cela peut influencer le choix d’autres médicaments.
Soutien et qualité de vie
N’hésitez pas à demander de l’aide pour les tâches quotidiennes pendant les jours suivant la chimiothérapie. Le maintien d’une activité physique légère et adaptée, comme la marche, peut aider à réduire la fatigue et maintenir votre condition physique. Le soutien psychologique peut être précieux pour gérer l’anxiété et les difficultés liées au traitement.
Références principales:
Documents officiels et réglementaires
– Résumé des Caractéristiques du Produit Cisplatine Viatris® – ANSM6
– Résumé des Caractéristiques du Produit Cisplatine Teva® – ANSM7
– Monographie Produit Cisplatine Injectable – Santé Canada20,13
– CCO Drug Monograph Cisplatin – BC Cancer5
Mécanisme d’action
– Wikipédia Cisplatine – Mécanisme d’action et historique1
– Advances in Our Understanding of Molecular Mechanisms of Cisplatin, Journal of Experimental Pharmacology3
– Cisplatin: Uses, Interactions, Mechanism of Action – DrugBank4
– Substance active Cisplatine – VIDAL33
Études cliniques fondamentales
– Cisplatin-Based Chemotherapy of Human Cancers – PMC8
– Efficacy of targeted drugs in germ cell cancer cell lines – PLOS ONE9
– Comparison carboplatin vs cisplatin gonadal GCT – Journal of Gynecologic Oncology10
– Evaluating dose of cisplatin responsible for nephrotoxicity – PLOS ONE16,17
Revues des effets indésirables et toxicités
– Notice Information Patient Cisplatine – Swissmedicinfo15
– Cisplatin nephrotoxicity – PubMed11
– Cisplatin and Aminoglycoside Antibiotics: Hearing Loss – PMC18
– Drug Interactions of Cisplatin – Korean Journal19
– Nephrotoxicity of anticancer treatment – Oxford Academic14