Thérapie génique
La thérapie génique représente une approche médicale révolutionnaire qui consiste à introduire, modifier ou remplacer du matériel génétique dans les cellules d'un patient afin de traiter ou prévenir une maladie . Initialement développée pour les maladies génétiques rares, elle s'applique aujourd'hui aussi à certains cancers et maladies dégénératives . Cette technique thérapeutique innovante utilise l'ADN ou l'ARN pour modifier l'expression d'un gène ou altérer les propriétés biologiques des cellules vivantes à des fins thérapeutiques
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La thérapie génique
Contrairement aux traitements traditionnels qui ciblent les symptômes, la thérapie génique vise à corriger la cause génétique sous-jacente de la maladie. Elle peut fonctionner selon plusieurs mécanismes : remplacer un gène défectueux par une copie saine, inactiver un gène dysfonctionnel, ou introduire un nouveau gène pour aider à combattre une maladie. Cette approche thérapeutique personnalisée prend en compte le type de maladie, sa gravité, et les caractéristiques génétiques spécifiques du patient.
La France occupe une position de leader dans ce domaine, avec de nombreux essais cliniques et des centres de référence dédiés à la production et à l’administration de ces traitements, comme le Centre MEARY à Paris et le laboratoire Généthon à Évry. Le gouvernement français a récemment désigné le biocluster GenoTher comme priorité nationale pour l’avancement des thérapies géniques destinées au traitement des maladies rares et communes
Comment fonctionne la thérapie génique pour traiter le cancer ?
La thérapie génique fonctionne en apportant du matériel génétique (ADN ou ARN) dans les cellules du patient pour corriger ou compenser un défaut génétique . Un gène inséré directement dans une cellule ne fonctionne généralement pas sans un système de transport approprié. C’est pourquoi les chercheurs utilisent des vecteurs, qui sont génétiquement modifiés pour délivrer le gène.
Types de Vecteurs
Les vecteurs viraux constituent l’approche la plus courante en raison de leur capacité naturelle à infecter les cellules. Ces virus sont modifiés pour éliminer leur capacité à provoquer des maladies tout en conservant leur aptitude à livrer le matériel génétique. Plusieurs types de virus sont utilisés comme vecteurs :
Les virus adéno-associés (AAV) sont aujourd’hui les plus utilisés pour la thérapie génique in vivo
Les lentivirus, dérivés du VIH, sont particulièrement efficaces pour les thérapies ex vivo car ils peuvent intégrer leur matériel génétique dans les chromosomes des cellules humaines
Les adénovirus introduisent leur ADN dans le noyau de la cellule sans l’intégrer à un chromosome
Des approches non virales utilisant des liposomes ou des nanoparticules sont également développées comme alternatives aux vecteurs viraux.
Approches de Thérapie Génique
La thérapie génique peut être administrée selon deux approches principales :
Thérapie génique in vivo : Le vecteur transportant le gène thérapeutique est injecté directement dans le corps du patient, ciblant un tissu spécifique. Cette approche est utilisée notamment pour traiter des maladies affectant la rétine, le foie ou le cerveau.
Thérapie génique ex vivo : Des cellules sont prélevées du patient, génétiquement modifiées en laboratoire, puis réinjectées. Cette approche est privilégiée pour les thérapies ciblant les cellules sanguines, comme dans le traitement de l’hémophilie ou des déficits immunitaires.
Les thérapies géniques peuvent également être classées en fonction de leur objectif :
Thérapie par addition de gène : Introduction d’une copie fonctionnelle d’un gène pour compenser un gène défectueux
Thérapie par inhibition de gène : Suppression ou régulation négative de l’expression d’un gène problématique
Thérapie génique suicidaire : Introduction d’un gène qui, une fois activé par un médicament, provoque la mort des cellules ciblées, utilisée notamment en oncologie
Administration d'une thérapie génique
L’administration d’une thérapie génique suit un processus rigoureux qui garantit la sécurité et l’efficacité du traitement. Contrairement aux traitements conventionnels qui nécessitent une administration régulière, la thérapie génique est généralement conçue comme un traitement unique visant à corriger durablement la cause génétique de la maladie.
Phase de Préparation et Planification
La première étape cruciale consiste en une évaluation complète du patient et une planification minutieuse du traitement. Les patients rencontrent d’abord une équipe médicale spécialisée pour déterminer leur éligibilité à la thérapie génique. Cette évaluation comprend des analyses génétiques approfondies, des examens cliniques et une discussion détaillée des risques, bénéfices et alternatives thérapeutiques.
Pour les thérapies ex vivo, une étape de collecte des cellules du patient est nécessaire, généralement par aphérèse pour les cellules sanguines ou par biopsie pour d’autres types cellulaires. Ces cellules sont ensuite envoyées dans un laboratoire spécialisé pour la modification génétique.
Fabrication du Produit de Thérapie Génique
La production d’une thérapie génique est un processus hautement spécialisé qui se déroule dans des installations certifiées selon les normes de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). En France, des sites comme Yposkesi à Corbeil-Essonnes et les laboratoires de Généthon sont dédiés à cette production.
Pour les thérapies ex vivo, chaque produit est créé spécifiquement pour le patient, car il s’agit d’un traitement personnalisé fabriqué à partir de ses propres cellules. Ces cellules sont génétiquement modifiées selon un processus hautement réglementé pour maintenir la qualité de la thérapie génique.
Protocoles et Dosages
Chaque protocole de thérapie génique définit précisément la dose du médicament, souvent calculée selon le poids corporel du patient ou la surface corporelle, la voie d’administration et les mesures de suivi nécessaires. Avant l’administration, certains patients peuvent avoir besoin d’un conditionnement par chimiothérapie pour préparer leur organisme à recevoir les cellules modifiées, particulièrement dans le cas des thérapies impliquant des cellules souches hématopoïétiques.
Où et quand se passent les séances de thérapie génique ?
Les thérapies géniques sont administrées dans des centres médicaux spécialisés disposant de l’expertise et des installations nécessaires pour ces traitements avancés. En France, plusieurs centres hospitaliers universitaires (CHU) et centres de lutte contre le cancer sont équipés pour l’administration de thérapies géniques.
Environnement Hospitalier et Ambulatoire
Selon le type de thérapie génique, l’administration peut se faire en milieu hospitalier avec hospitalisation ou en ambulatoire. Les thérapies géniques in vivo sont généralement administrées en ambulatoire, avec une surveillance médicale après l’injection. Pour les thérapies ex vivo, particulièrement celles impliquant des cellules souches hématopoïétiques, une hospitalisation de plusieurs semaines peut être nécessaire pour surveiller la prise de greffe et gérer les effets secondaires potentiels.
Une tendance récente montre que de plus en plus de thérapies géniques sont administrées en ambulatoire lorsque le profil de sécurité le permet, ce qui améliore le confort du patient et réduit les coûts. Cependant, même en ambulatoire, les patients doivent souvent rester à proximité du centre de traitement pendant plusieurs semaines pour un suivi étroit.
Déroulement d’une Séance
Une séance d’administration de thérapie génique in vivo dure généralement entre 30 minutes et plusieurs heures, selon le produit et la voie d’administration. Pour les thérapies ex vivo, l’administration des cellules modifiées ressemble à une transfusion sanguine ou à une greffe de cellules souches.
Les patients sont étroitement surveillés pendant et après l’administration pour détecter d’éventuelles réactions immédiates, comme des réactions allergiques ou un syndrome de relargage des cytokines dans le cas des thérapies CAR-T. L’équipe médicale est formée à reconnaître et traiter rapidement ces réactions pour assurer la sécurité du patient.
Suivi à Long Terme
Une caractéristique distinctive de la thérapie génique est la nécessité d’un suivi à long terme, souvent pendant plusieurs années, voire des décennies. Ce suivi vise à surveiller l’efficacité du traitement et à détecter d’éventuels effets indésirables tardifs.
Les directives de l’Agence européenne des médicaments (EMA) recommandent un suivi de 15 ans pour les patients ayant reçu une thérapie génique. Ce suivi comprend des examens cliniques réguliers, des analyses de sang et parfois des tests spécifiques pour vérifier la persistance et l’expression du transgène.
Thérapies Géniques Approuvées et Accessibles en France
La France joue un rôle de premier plan dans le développement et l’accès aux thérapies géniques en Europe. Plusieurs thérapies géniques sont actuellement disponibles pour les patients français, principalement pour des maladies rares et certains cancers.
Thérapies CAR-T pour les Cancers Hématologiques
Les thérapies CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) représentent une avancée majeure dans le traitement des cancers du sang. En France, plusieurs thérapies CAR-T sont disponibles et remboursées :
Kymriah® (tisagenlecleucel) pour la leucémie aiguë lymphoblastique et certains lymphomes, avec un prix catalogue d’environ 320 000 €
Yescarta® (axicabtagene ciloleucel) pour les lymphomes à grandes cellules B, au prix d’environ 327 000 €
Tecartus® (brexucabtagene autoleucel) pour le lymphome à cellules du manteau
Ces thérapies sont administrées dans des centres spécialisés certifiés, principalement des CHU et des centres de lutte contre le cancer.
Thérapies pour les Maladies Génétiques Rares
Récemment, plusieurs thérapies géniques pour des maladies génétiques rares ont été approuvées et sont disponibles en France :
Zolgensma® pour l’amyotrophie spinale, développé en partie grâce aux recherches menées au laboratoire Généthon
Luxturna® pour une forme de cécité héréditaire liée à des mutations du gène RPE65
Hemgenix® (etranacogene dezaparvovec), première thérapie génique pour l’hémophilie B, a récemment été administrée à deux patients en France dans le cadre du programme d’Accès Direct, une première européenne
D’autres thérapies comme Strimvelis® pour le déficit immunitaire combiné sévère et Zynteglo® pour la bêta-thalassémie sont également disponibles.
Modèles de Remboursement et Accès aux Traitements
Le coût élevé des thérapies géniques constitue un défi majeur pour leur accessibilité. Pour répondre à ce défi, la France a développé plusieurs approches innovantes :
Le système de “Couverture avec Collecte de Preuves” où le remboursement est conditionné à la collecte de données supplémentaires et soumis à des réévaluations futures
Le programme d’Accès Direct, récemment utilisé pour Hemgenix®, qui permet aux patients de bénéficier d’un accès précoce à des traitements innovants pendant que les négociations de prix se poursuivent
Des modèles de paiement basés sur les résultats, où une partie du remboursement est liée aux bénéfices cliniques observés chez les patients
Le prix catalogue des thérapies géniques en France est relativement uniforme à travers l’Europe, avec des différences de prix allant de 0 à 15% entre les pays de l’UE pour les mêmes thérapies.
Recherche et Thérapie Génique
La recherche en thérapie génique connaît une expansion rapide, avec des innovations majeures qui transforment progressivement le paysage thérapeutique. La France est particulièrement active dans ce domaine, avec plusieurs initiatives nationales visant à renforcer sa position de leader.
Centres d’Excellence et Bioclusters
Le biocluster GenoTher, récemment labellisé dans le cadre du plan France 2030, représente une étape majeure dans la création d’un écosystème unique en Europe pour répondre aux défis scientifiques, technologiques et économiques de la thérapie génique. Situé à Évry, en banlieue parisienne, il réunit plus de 30 partenaires scientifiques, médicaux et industriels et devrait recevoir un financement public initial allant jusqu’à 100 millions d’euros.
D’autres centres d’excellence comme l’Institut Curie et sa plateforme CellAction sont également à la pointe de l’innovation en thérapie génique et cellulaire. Yposkesi, une organisation de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) française, construit actuellement sa deuxième installation commerciale pour la fabrication de thérapies cellulaires et géniques à Corbeil-Essonnes, avec un investissement de 58 millions d’euros.
Innovations Émergentes
Plusieurs domaines d’innovation sont particulièrement prometteurs pour l’avenir de la thérapie génique :
L’amélioration des vecteurs viraux pour une meilleure efficacité et sécurité, notamment en réduisant l’immunogénicité et en augmentant la spécificité tissulaire
Le développement de techniques d’édition génomique plus précises, comme les systèmes CRISPR-Cas9 de nouvelle génération
L’utilisation de l’intelligence artificielle et de la modélisation prédictive pour optimiser la conception des vecteurs et personnaliser les traitements
Les systèmes de livraison non viraux comme les nanoparticules lipidiques, qui offrent des avantages en termes de sécurité et de capacité de production
Des essais cliniques sont actuellement en cours pour étendre l’application de la thérapie génique à d’autres maladies comme la maladie de Pompe, certaines formes de cancer, et des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson
Défis et Considérations Éthiques
Malgré ses promesses, la thérapie génique fait face à plusieurs défis importants qui limitent encore son application généralisée.
Défis Techniques et de Sécurité
L’un des principaux défis concerne la réponse immunitaire aux vecteurs viraux, qui peut réduire l’efficacité du traitement et provoquer des effets indésirables graves. Des événements indésirables comme l’hépatotoxicité et la microangiopathie thrombotique ont été observés dans certains essais cliniques utilisant des doses élevées de vecteurs AAV.
La durabilité de l’effet thérapeutique reste également une question ouverte, car les données à long terme sont encore limitées pour la plupart des thérapies géniques. Des préoccupations persistent également concernant le risque théorique de mutagenèse insertionnelle, notamment après les complications survenues lors des premiers essais de thérapie génique pour le déficit immunitaire combiné sévère en France en 2002.
Considérations Éthiques
La thérapie génique soulève plusieurs questions éthiques importantes :
La distinction entre la thérapie (qui vise à prévenir ou traiter une maladie) et l’amélioration (qui vise à améliorer des traits humains) joue un rôle clé dans les débats sur la thérapie génique
L’accès équitable aux thérapies géniques est une préoccupation majeure compte tenu de leur coût élevé
La thérapie génique germinale, qui implique des modifications génétiques héréditaires, soulève des questions éthiques particulièrement complexes et est actuellement interdite dans de nombreux pays
Coût et Accessibilité
Le coût extrêmement élevé des thérapies géniques, souvent de plusieurs centaines de milliers à millions d’euros par patient, pose un défi majeur pour les systèmes de santé. Ces coûts élevés s’expliquent par les investissements considérables en recherche et développement, les processus de fabrication complexes et la taille limitée des populations de patients.
Des modèles de financement innovants sont en cours de développement pour améliorer l’accessibilité, comme les paiements échelonnés, les modèles basés sur les résultats et les stratégies d’amortissement. Ces approches visent à répartir le coût sur plusieurs années et à lier le remboursement à l’efficacité réelle du traitement
Surveillance et Effets Secondaires
Les effets secondaires les plus fréquemment observés comprennent :
Des réactions liées à l’administration, comme de la fièvre, des frissons et des maux de tête
Une élévation transitoire des enzymes hépatiques, particulièrement avec les vecteurs AAV administrés par voie systémique
Des réactions inflammatoires locales au site d’injection
Pour les thérapies CAR-T, des effets secondaires spécifiques comme le syndrome de relargage des cytokines et la neurotoxicité peuvent survenir et nécessitent une prise en charge spécialisée.
Protocoles de Surveillance
Les directives de l’Agence européenne des médicaments recommandent un suivi à long terme des patients ayant reçu une thérapie génique. Ce suivi comprend généralement :
Une surveillance régulière des paramètres cliniques et biologiques pendant les premiers mois après le traitement
Un suivi semestriel de la présence de séquences vectorielles pendant les cinq premières années
Un examen physique complet annuel avec une attention particulière aux symptômes potentiellement liés à des maladies rétrovirales, à de nouveaux cancers, ou à des troubles neurologiques ou auto-immuns
En France, des registres nationaux comme DESCAR-T pour les thérapies CAR-T assurent un suivi exhaustif des patients traités et facilitent l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité en conditions réelles d’utilisation
Les thérapies géniques disponibles en France:
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