Tremelimumab (nom commercial : Imjudo ®)
Le tremelimumab, commercialisé sous le nom d’Imjudo®, représente une avancée majeure dans le traitement du cancer depuis son développement par AstraZeneca. Il s’agit d’un anticorps monoclonal entièrement humanisé de type immunoglobuline G2 kappa (IgG2κ) qui appartient à la famille des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ciblant CTLA-4. Ce médicament agit de manière fondamentalement différente des chimiothérapies traditionnelles en réactivant votre propre système immunitaire pour qu’il reconnaisse et détruise les cellules cancéreuses.
Le tremelimumab a été développé grâce à des techniques de biotechnologie avancées utilisant des cellules de myélome murin modifiées génétiquement par la technique de l’ADN recombinant. Cette approche permet de produire un anticorps possédant un poids moléculaire d’environ 146,4 kilodaltons, spécialement conçu pour cibler la protéine CTLA-4 présente à la surface des lymphocytes T activés. La particularité unique du tremelimumab réside dans sa capacité à bloquer sélectivement l’interaction de CTLA-4 avec ses ligands CD80 et CD86, tout en présentant une sélectivité supérieure à 500 fois pour CTLA-4 par rapport à CD2820,21,22.
La première autorisation de mise sur le marché a été obtenue auprès de la FDA américaine en octobre 2022 pour le carcinome hépatocellulaire en association avec le durvalumab, suivie de l’autorisation européenne par l’EMA en décembre 2022. Le tremelimumab était anciennement connu sous le nom de ticilimumab et représente le deuxième inhibiteur anti-CTLA-4 approuvé après l’ipilimumab, avec des propriétés pharmacologiques distinctes21,23.
Comment agit le Tremelimumab ?
Pour comprendre l’action du tremelimumab, il est essentiel de saisir le rôle des points de contrôle immunitaire dans votre organisme. Normalement, votre système immunitaire possède des mécanismes de régulation sophistiqués qui empêchent une réaction excessive pouvant endommager les tissus sains. L’un de ces mécanismes cruciaux implique la protéine CTLA-4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques) située à la surface des lymphocytes T activés.
Dans des conditions physiologiques normales, CTLA-4 agit comme un régulateur négatif puissant de l’activation des cellules T. Lorsque les lymphocytes T sont activés pour combattre une infection ou une cellule anormale, CTLA-4 apparaît à leur surface et entre en compétition avec CD28 pour se lier aux molécules CD80 et CD86 présentes sur les cellules présentatrices d’antigènes. Cette liaison de CTLA-4 envoie un signal d’arrêt aux lymphocytes T, supprimant leur activation et leur prolifération, ainsi que la transcription du gène de l’interleukine-221,22.
Les cellules cancéreuses exploitent ce mécanisme naturel de régulation en maintenant un environnement immunosuppresseur qui favorise l’expression et l’activation de CTLA-4, créant ainsi un “frein” permanent sur la réponse immunitaire antitumorale. Cette suppression immunitaire permet aux cellules cancéreuses d’échapper à la surveillance immunitaire et de se développer sans être détruites.
Le tremelimumab agit en se liant spécifiquement et avec une très haute affinité à la protéine CTLA-4, empêchant son interaction avec les ligands CD80 et CD86. Dans des études in vitro, le tremelimumab a bloqué la liaison de CTLA-4 aux CD80 et CD86 immobilisés avec des concentrations inhibitrices médianes de 0,65 et 0,50 nanomoles par litre, respectivement. En bloquant ces interactions inhibitrices, le tremelimumab augmente l’activation et la prolifération des lymphocytes T, ce qui entraîne une augmentation de la diversité des lymphocytes T et une activité antitumorale accrue20,21,22.
Indications thérapeutiques et efficacité clinique
Le tremelimumab a démontré son efficacité remarquable dans le traitement de types de cancers spécifiques en association avec d’autres immunothérapies, établissant de nouveaux standards de soins dans deux indications principales. Il est approuvé en association avec le durvalumab dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire avancé ou non résécable, et en association avec le durvalumab et une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique sans mutation sensibilisante de l’EGFR ni translocation ALK2023.
Carcinome hépatocellulaire – Étude HIMALAYA
L’étude HIMALAYA représente l’un des succès les plus remarquables de l’immunothérapie en oncologie hépatique. Cette étude de phase III randomisée a comparé trois bras de traitement chez 1 324 patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable : le régime STRIDE (tremelimumab en dose unique plus durvalumab), le durvalumab en monothérapie, et le sorafénib. Le régime STRIDE a démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie globale par rapport au sorafénib24.
Les résultats primaires ont montré une survie globale médiane de 16,4 mois avec le régime STRIDE contre 13,8 mois avec le sorafénib, soit une réduction de 22% du risque de décès (HR 0,78 ; IC 95% : 0,66-0,92 ; p=0,0035). Cette amélioration s’est maintenue et même renforcée avec le temps. L’analyse à 4 ans a confirmé la durabilité de ce bénéfice avec un taux de survie globale à 36 mois de 30,7% pour STRIDE contre 19,8% pour le sorafénib, et à 48 mois de 25,2% contre 15,1%24,25.
Les données à 5 ans présentées à l’ESMO 2024 ont établi des résultats sans précédent dans cette indication. Avec le plus long suivi jamais rapporté pour un essai d’immunothérapie de phase III dans ce contexte, 19,6% des patients traités par le régime STRIDE étaient encore en vie à 5 ans contre seulement 9,4% de ceux traités par sorafénib. Chez les patients ayant obtenu un contrôle de la maladie, 28,7% de ceux traités par STRIDE étaient vivants à 5 ans contre 12,7% avec le sorafénib26,27,28.
Cancer du poumon non à petites cellules métastatique
Dans le cancer du poumon non à petites cellules métastatique, le tremelimumab en association avec le durvalumab et la chimiothérapie a démontré son efficacité en première ligne chez les patients sans mutation EGFR ni translocation ALK. Cette triple association permet d’optimiser la stimulation immunitaire tout en maintenant l’efficacité de la chimiothérapie conventionnelle.
Comment est-il administré ?
Le tremelimumab est exclusivement administré par voie intraveineuse en milieu hospitalier sous la surveillance d’une équipe médicale expérimentée en oncologie. La posologie varie selon l’indication et le poids du patient, reflétant les spécificités des protocoles validés dans les études cliniques.
Pour le carcinome hépatocellulaire en association avec le durvalumab, le tremelimumab est administré selon le régime STRIDE (Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab). Pour les patients pesant 30 kg ou plus, la dose recommandée est de 300 mg de tremelimumab en perfusion intraveineuse de 60 minutes comme dose unique au cycle 1, suivie de 1500 mg de durvalumab après 1 à 2 heures le même jour. Pour les patients pesant moins de 30 kg, la dose est de 4 mg/kg de tremelimumab suivie de 20 mg/kg de durvalumab24,29,30.
Après ce premier cycle de combinaison, seul le durvalumab est poursuivi en monothérapie : 1500 mg toutes les 4 semaines pour les patients de 30 kg ou plus, ou 20 mg/kg toutes les 4 semaines pour ceux de moins de 30 kg. Le traitement se poursuit jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable29,30.
Pour le cancer du poumon non à petites cellules, le schéma posologique est différent et plus complexe. Le tremelimumab est administré à raison de 75 mg (ou 1 mg/kg si poids <30 kg) aux semaines 0, 3, 6, 9 et 16, en association avec le durvalumab 1500 mg (ou 20 mg/kg si poids <30 kg) et la chimiothérapie selon un calendrier précis29,30.
Profil de sécurité et effets indésirables
Le profil de sécurité du tremelimumab diffère de celui des chimiothérapies traditionnelles et présente des caractéristiques spécifiques liées à son mécanisme d’action immunomodulateur. En association avec le durvalumab pour le carcinome hépatocellulaire, les effets indésirables les plus fréquents (touchant plus de 10% des patients) incluent les éruptions cutanées, les démangeaisons, la diarrhée, les douleurs abdominales, l’augmentation des taux d’enzymes hépatiques, la fièvre, l’hypothyroïdie, la toux et l’œdème périphérique23,31.
En association avec le durvalumab et la chimiothérapie pour le cancer du poumon, le profil de sécurité inclut des effets additionnels liés à la chimiothérapie. Les effets les plus fréquents sont l’anémie (49,7%), les nausées (41,5%), la neutropénie (41,2%), la fatigue (36,1%), la diminution de l’appétit (28,2%), les éruptions cutanées (25,8%), la thrombocytopénie (24,5%), et la diarrhée (21,5%)32.
Effets indésirables immuno-médiés
La particularité majeure du tremelimumab réside dans les effets indésirables liés à l’activation du système immunitaire. Ces réactions peuvent potentiellement affecter tous les organes et systèmes de l’organisme. Les effets indésirables graves les plus couramment observés (pouvant toucher jusqu’à 10% des patients) incluent la colite (inflammation du gros intestin), la diarrhée et la pneumonie23,31.
Les troubles endocriniens immuno-médiés sont fréquents, principalement l’hypothyroïdie qui peut nécessiter un traitement hormonal substitutif. Les troubles des glandes hormonales peuvent inclure des maux de tête persistants, une fatigue extrême, un gain ou une perte de poids, des étourdissements, une sensation de faim ou de soif excessive, une perte de cheveux, une sensation de froid, et des changements dans la voix31.
Les réactions cutanées immuno-médiées peuvent aller de simples éruptions à des réactions sévères nécessitant un arrêt du traitement. Les pneumopathies immuno-médiées, bien que moins fréquentes qu’avec d’autres inhibiteurs de points de contrôle, nécessitent une surveillance pulmonaire attentive.
Surveillance médicale et suivi
Un suivi médical rigoureux et spécialisé est absolument essentiel tout au long de votre traitement par tremelimumab. Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer, idéalement dans un centre spécialisé en oncologie.
Avant chaque administration, une évaluation complète comprenant un examen clinique approfondi et des analyses sanguines complètes est réalisée pour vérifier le bon fonctionnement de tous vos organes vitaux. Les paramètres surveillés incluent systématiquement la numération sanguine complète, les enzymes hépatiques, la fonction rénale, les électrolytes et les hormones thyroïdiennes.
Votre équipe médicale vous éduquera de manière détaillée sur les signes d’alerte à surveiller entre les consultations. Il est absolument crucial de signaler immédiatement toute toux avec ou sans mucus, toute fièvre, tout essoufflement, toute douleur à la poitrine, toute diarrhée importante (plus de 4 selles par jour), toute douleur abdominale, tout jaunissement de la peau ou des yeux, toute fatigue extrême inhabituelle, et toute éruption cutanée généralisée ou sévère31.
Une surveillance particulière est nécessaire pour détecter les signes d’inflammation du cerveau (convulsions, maux de tête, fièvre, confusion), d’inflammation des nerfs (douleur, faiblesse, paralysie), d’inflammation des articulations (douleur, enflure, raideur), et d’inflammation des yeux (rougeur, douleur, sensibilité à la lumière)31.
Contre-indications et précautions spéciales
Le tremelimumab ne présente qu’une seule contre-indication formelle : l’hypersensibilité au tremelimumab ou à l’un de ses excipients. Cependant, certaines situations nécessitent une évaluation particulièrement approfondie et une surveillance renforcée.
La grossesse et l’allaitement constituent des contre-indications importantes car le tremelimumab peut traverser la barrière placentaire et potentiellement causer des dommages au développement fœtal. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement et maintenir cette contraception pendant une période suffisante après la dernière administration.
Les patients ayant des antécédents de maladies auto-immunes actives nécessitent une évaluation bénéfice-risque particulièrement attentive. Bien que les maladies auto-immunes stables ne constituent pas une contre-indication absolue, elles peuvent être exacerbées par le tremelimumab.
L’utilisation concomitante de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs systémiques doit être évitée sauf en cas de nécessité absolue pour le traitement d’effets indésirables immuno-médiés, car elle peut diminuer l’efficacité de l’immunothérapie.
Impact sur la qualité de vie
Contrairement aux chimiothérapies traditionnelles qui peuvent significativement altérer la qualité de vie des patients, le tremelimumab en association avec le durvalumab tend généralement à maintenir, voire améliorer, le bien-être général des patients. L’étude HIMALAYA a spécifiquement évalué la qualité de vie liée à la santé et a démontré des bénéfices cliniquement significatifs et centrés sur le patient.
Les analyses utilisant les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-HCC18 ont montré que le régime STRIDE était associé à des bénéfices cliniquement significatifs en termes de qualité de vie globale, de fonctionnement et de symptômes comparé au sorafénib. Le temps jusqu’à détérioration de l’état de santé global, du fonctionnement physique, de la fatigue, de la perte d’appétit et des douleurs abdominales était numériquement plus long avec STRIDE33,34.
Plus important encore, la probabilité d’amélioration cliniquement significative de l’état de santé global, du fonctionnement émotionnel et social, et des symptômes liés à la maladie était supérieure avec le régime STRIDE comparé au sorafénib. Ces résultats confirment que les gains de survie ne sont pas obtenus au détriment de la qualité de vie34.
Conseils pratiques pour optimiser votre traitement
Pour tirer le meilleur parti de votre traitement par tremelimumab, plusieurs recommandations pratiques peuvent vous aider significativement. Respectez scrupuleusement le calendrier d’administration, particulièrement important pour le régime STRIDE où la dose unique de tremelimumab au premier cycle établit l’effet d’amorçage immunologique.
Tenez un carnet de suivi détaillé où vous noterez quotidiennement votre état général, votre température, la fréquence et la consistance de vos selles, votre niveau de fatigue, l’apparition de toute éruption cutanée, et tout symptôme respiratoire. Ces informations seront extrêmement précieuses pour votre oncologue et permettront une détection précoce d’éventuels effets secondaires immuno-médiés.
Maintenez une excellente hydratation, particulièrement importante en cas de diarrhée, de fièvre, ou de symptômes gastro-intestinaux. L’objectif est de boire au moins 1,5 à 2 litres d’eau par jour, sauf contre-indication médicale spécifique.
Signalez immédiatement tout nouveau médicament, complément alimentaire, ou remède naturel que vous souhaitez prendre, même s’il vous semble anodin. Cette précaution est importante car certaines interactions peuvent affecter l’efficacité du traitement ou augmenter le risque d’effets secondaires.
En cas de voyage, emportez toujours un résumé médical récent et détaillé mentionnant votre traitement par tremelimumab, les dates de vos dernières perfusions, et les coordonnées complètes de votre équipe soignante. Cette précaution peut s’avérer absolument essentielle en cas d’urgence médicale loin de votre centre de traitement habituel.
Références principales:
Documents officiels et réglementaires
– Résumé des Caractéristiques du Produit Imjudo® (tremelimumab) – EMA
– FDA Prescribing Information Imjudo® (tremelimumab-actl) injection
– Monographie produit Imjudo® AstraZeneca Canada
– Notice patient Imjudo® (tremelimumab) AstraZeneca
– EMA Medicine Overview Imjudo® – Union Européenne
Mécanisme d’action
– Pharmacocinétique et mécanisme d’action tremelimumab, DrugBank
– Mécanisme d’action tremelimumab CTLA-4, Acthera
– Tremelimumab mechanism of action, Wikipedia
– Pharmacodynamic properties tremelimumab (PMC)
Études cliniques pivots
– HIMALAYA : Tremelimumab + durvalumab carcinome hépatocellulaire (PMC)
– HIMALAYA 4-year overall survival update (PubMed)
– HIMALAYA 5-year survival data AstraZeneca press release
– Imfinzi + Imjudo efficacy données HCP AstraZeneca
Sécurité et qualité de vie
– Patient-reported outcomes HIMALAYA study (PubMed)
– Tremelimumab safety profile durvalumab combination (PMC)
– Information patient Imjudo® effets secondaires AstraZeneca Canada